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治疗失眠的药:与睡眠有关的大脑结构 药物与睡眠

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治疗失眠的药:与睡眠有关的大脑结构 药物与睡眠

治疗失眠的药:与睡眠有关的大脑结构 药物与睡眠

        睡眠是人类不可或缺的基本生命活动之一,人一生大约有1/3的时间是在睡眠中度过的。良好的睡眠是健康的标志,而睡眠障碍则严重影响生活质量,降低工作效率,甚至酿成意外伤亡事故。

        调查显示,约43.4%的中国人在过去1年中曾经历过不同程度的失眠,其中约20.0%的人选择了使用镇静催眠药物来解决失眠问题。

        从清醒到睡眠的转变主要是脑细胞活动的状态转换。这种状态的转换是大规模的,涉及大脑皮层中大部分细胞的活动。从清醒到睡眠状态转换的总开关在丘脑和脑干的几个神经核团。作用于这些核团的药物能有效地控制清醒和睡眠状态。

        从神经细胞之间点对点的神经递质有兴奋和抑制两类,兴奋的主要为谷氨酸,抑制的主要为γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric Acid,GABA)。另外还有从一个神经元到多个神经元的非点对点神经化学物质,称为神经调质(neuromodulator),如乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)、多巴胺(Dopa-mine,DA)、组胺(Histamine)、五羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等等。

        临床常用的药物就是通过与这些递质和调质相互作用而起作用。比如最常见的催眠药物是提高GABA的作用,以增强丘脑的抑制作用。同时因为GABA也是大脑皮层和皮层下核团的抑制性神经递质,因此GABA受体增强性药物有放松肌肉、镇静和降低焦虑等其它助眠效应。

        皮层下的脑干、中脑和下丘脑对皮层有很强的控制,因此这些结构中的神经递质对清醒和睡眠有很强的控制,比如抗组胺、抗胆碱、阻碍多巴胺的药物主要通过这些结构起作用。由于大脑是由无数环路组成的,所以抑制药有时也会有兴奋性作用。比如脑干中的GABA核团,它们上行到皮层的作用是抑制皮层内的GABA神经元,抑制加抑制就有兴奋作用。又如与5-HT作用的药物有的是兴奋有的是抑制,就是因为其作用于不同的神经结构中的5-HT。

        本文主要阐述失眠药物的作用机制,以期为临床医师提供参考。

        治疗失眠的药:作用于GABA受体的镇静催眠药

        GABA是脑内最重要的抑制性神经递质,广泛非均匀分布于哺乳动物脑内,脑内约30%左右的突触以GABA为神经递质。GABA受体分为GABAA、GABAB和GABAG受体。脑内GABA受体主要是GABAA受体,GABAB受体较少,GABAG受体目前仅发现在视网膜。GABAA受体是化学门控离子通道受体家族的成员,是镇静催眠药的作用靶点,GABAB受体则属于G蛋白偶联受体家族。

        GABAA受体是镇静催眠药的作用靶点,与位于细胞膜上的氯通道载体有关。GABAA受体也包含一个苯二氮(Benzodiazepine,BZ)以及相关复合物的受体,因此这种复合物通常被称为GA-BA-苯二氮-氯离子载体复合物(GABA-benzodi-azepine-chloride Ionophore Complex,GBC)。当GABA与GBC上的GABAA受体结合后,允许氯离子通过细胞膜,导致膜电位超极化,降低细胞的兴奋性。当BZ和某些非苯二氮类的药物与GBC上的BZ受体结合,GABA受体的结构发生改变,结合GABA的能力增加,导致相关氯通道开放的频率增加。

        所以,有时把这类药物称为GABAA受体调节剂。能够结合BZ受体并加强GABA开放氯通道能力的药物(包括非苯二氮类)被称为苯二氮受体激动剂(BZRA)。

        GBC是由环绕氯通道的5个蛋白亚基构成。这些亚基可以有不同的结构,分别称为α、β、 γ、δ和ε[1-2]。GBC由2个α、2个β和1个γ亚基组成。另外,α、β和γ亚单位还有异构(如α1、α2、α3…)。GABA的结合部位(GABA受体)位于α和β亚基之间,BZ受体位于α和γ亚基之间。最常见的GBC结构为α1、β2、γ2(由2个α1,2个β2和1个γ2亚基组成),也被称为Ⅰ型BZ受体。

        由不同α亚基构成的GABAA受体位于中枢神经系统的不同部位,介导不同作用。含有α1亚基的GABAA受体介导镇静催眠、麻醉和抗惊厥的作用。与α2和α3相关的GABAA受体介导抗焦虑和肌肉松弛的作用。

        作用于GABA受体的镇静催眠药包括传统的巴比妥类,如苯巴比妥(Phenobarbital)、硫喷妥钠(Thiopental);苯二氮类,如氯硝西泮(Clonazepam)、地西泮(Diazepam)、劳拉西泮(Lorazepam)、艾司唑仑(Estazolam)、阿普唑仑(Alprazolam)等;新型的非苯二氮类,如唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(Zopiclone)及扎来普隆(Zaleplon)等药物。

        传统的巴比妥类:其在GBC上的受体尚不清楚(可能在β亚基),但有很强的促使氯离子通过离子通道的作用,引起突触后兴奋性神经元超极化而发挥抑制作用,治疗浓度的巴比妥类可降低谷氨酸的兴奋作用、加强GABA的抑制作用。

        苯二氮类(BZ)药物:苯二氮受体的位置位于α1和γ2亚基结合处,非选择性作用于GABA受体,通过改善睡眠结构、延长总睡眠时间、缩短睡眠潜伏期而改善睡眠。BZ有镇静、肌肉松弛的作用,可引起日间困倦、认知损害,共济失调,部分患者还可出现睡眠反跳和戒断综合征,大量使用会产生耐受性和依赖性。

        新型的非苯二氮类(BZRA):也被称为“Z”催眠药,与包含某种亚基的GABAA受体选择性结合。唑吡坦和扎来普隆选择性的与含有α1亚基的GABAA受体结合,常被称为选择性BZRA。艾司佐匹克隆(Eszopiclone)与α亚基结合的亲和性高于α3亚基,另外,它也与α结合,其亲和性稍低于α亚基。

        BZRA对睡眠有多种作用,通常都可导致睡眠潜伏期缩短。中效或长效的药物还可以增加总睡眠时间,降低入睡后清醒时间。BZRA可以增加睡眠梭形波活动,使EEG频率增高。

        治疗失眠的药:作用于组胺受体的镇静催眠药

        含组胺的神经元主要位于下丘脑结节乳头核和中脑的网状结构,其纤维广泛投射进入皮层,参与觉醒的调节。在清醒的时候,组胺神经元发放频率较高,维持皮层的清醒状态。相反当组胺神经元发放减弱时人出现嗜睡的现象。组胺受体分H1、H2和H3受体,H1、H2受体可能与觉醒有关。因此抗H1、H2的药品能引起睡眠。

        常用低剂量米氮平(Mirtazapine)作为催眠药物。主要的副作用是体重增加。一般认为,米氮平拮抗H1受体,通过抗组胺活性发挥镇静作用。H3受体主要是投射到组胺神经元本身的受体(autoreceptor),其作用主要是减少组胺神经元释放组胺。因此抗H3的药品会增加清醒程度。

        小剂量的镇静性三环类抗抑郁药多塞平(Doxepin)和阿米替林(Amitriptyline)也可以用作催眠药物。其发挥催眠作用的机制是拮抗组胺H1受体。最近,多塞平已经被FDA批准用于治疗睡眠维持困难性失眠。这是FDA批准的唯一一种用于治疗失眠的镇静性抗抑郁药。在这些研究中,主要的作用是减少入睡后清醒时间。

        这些药物有明显的抗胆碱能副作用(口干、便秘、尿潴留)。小剂量可以避免明显的抗胆碱能副作用。具有抗胆碱能活性的药物可以使良性前列腺增生患者出现尿潴留。有严重尿潴留的患者,即使小剂量的多塞平也应该避免应用。

        喹硫平(Quetiapine)是二代抗精神病药,它可以拮抗组胺、多巴胺D2和5-HT2受体。小剂量时,对H1受体有较强的亲和力,药物的主要作用是抗组胺,所以有改善睡眠的作用。喹硫平用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。副作用包括体重增加、锥体外系症状、头痛等。即使服用小剂量喹硫平,患者也可以出现体重增加。由于这个副作用,该药通常不用于没有明显精神疾病的患者,除外其他治疗失败的患者。

        治疗失眠的药:作用于5-HT受体的镇静催眠药

        5-HT能神经元主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群(Raphes Nuclei),共组成9个5-HT能神经核团(B1-B9)。其中位于中脑的核群5-HT含量最高,其神经纤维广泛投入皮层,并在其末梢合成5-HT。

        合成过程是在色氨酸羟化酶的催化下把色胺酸转化成5-羟色氨酸,再经脱羧酶的作用成为5-HT。脑内5-HT具有广泛的功能,参与心血管活动、睡眠-觉醒周期、痛觉、精神情感活动等的调节。5-HT受体有7种亚型(5-HT1-7),其中5-HT4受体可能参与睡眠-觉醒调节。

        HT在皮层中的释放和被其神经末梢的再摄取这两个过程的平衡决定了皮层神经元之间5-HT的含量(胞外含量),临床上常用抑制再吸收的药品增加皮层神经元之间5-HT的含量。这类药物称作5-HT再吸收抑制剂(SerotoninRe-uptake Inhibitor,SRI)。一般来说5-HT的释放产生舒适、欣快和催眠的感觉。

        在药理学中5-HT再吸收抑制剂又可以分成选择性(Selective Sero-toninReuptake Inhibitor,SSRI)和非选择性两种,一般非选择性SRI也同时抑制其他单胺类神经递质的再吸收,因此有更广泛的药理作用。比如毒品可卡因就是一种非选择性SRI,在脑内除了增加5-HT含量还增加去甲肾上腺素和多巴胺的含量。

        多数SRI甚至SSRI不是绝对地只对一种酶或受体起作用,而是对不同的单胺类神经介质和受体有不同的作用。而且由于不同患者有不同的遗传背景,同一种药经常会有不同的效果。因此安眠药的综合效果需要在临床上进行因人而异的调整。

        举例来讲,曲唑酮(Trizodon)是一种三唑吡啶的衍生物,具有抗抑郁、焦虑等作用,同时还具有轻度的抗胆碱能活性和镇静作用。曲唑酮有非常广泛的药理作用,包括抗5-HT受体2A、2C,抗组胺受体H1,抗肾上腺素受体alpha1、alpha2以及轻微的抗5-HT再吸收作用。这些效应综合起来,使曲唑酮能增加大脑皮层内GABA神经元的抑制作用,从而延长慢波睡眠时间,减少浅睡眠,常被当做催眠药物使用。

        对合并抑郁的患者、严重睡眠呼吸暂停的患者或者有药物依赖史的患者而言,使用曲唑酮作为催眠药物是一种合理的选择,对某些非抑郁患者有益,但其疗效证据非常有限。其主要的副作用是阴茎异常勃起和体位性低血压。

        APD125是一种有效的选择性5-HT2a受体反向激动剂,属治疗失眠的新型药物。有研究显示,APD125可提高睡眠的持续时间,减少觉醒、微觉醒及睡眠时相转换的次数,增加慢波睡眠等作用。

        治疗失眠的药:作用于褪黑素和褪黑素受体的镇静催眠药

        褪黑素(Melatonin,MLT)是由位于视交叉上核的松果体合成和分泌的一种胺类激素,其生物合成受光周期的影响。光/暗周期刺激信号从眼睛传递到视交叉上核,接着传入下丘脑的室旁核,然后通过多突触途径到达松果体,从而使体内褪黑素的水平呈昼低夜高的节律变化,清晨2:00—3:00达到峰值。褪黑素对不同原因引起的睡眠障碍均有一定的调节作用,其最理想作用是治疗睡眠节律障碍,包括睡眠位相滞后障碍、时差反常、倒班作业引起的睡眠障碍、盲人及脑损伤者的睡眠障碍。

        褪黑素对睡眠的作用机制可能为:

        褪黑素与视交叉上核(对调节昼夜节律有关键作用)上分布的褪黑素受体结合后,直接对睡眠时相发挥调节作用。

        通过多种途径影响中枢神经递质和受体发挥作用,如增加脑内GABA神经递质。GABA是抑制性中枢递质,褪黑素可能是通过增加脑内GABA的含量而产生中枢抑制效应。维生素B6是谷氨酸脱羧酶的辅酶,可促使谷氨酸转变为GABA,与褪黑素同用可增强褪黑素的催眠效果。

        除了中枢神经系统,褪黑素受体还广泛存在于心脏、血管、视网膜、皮肤等器官,褪黑素可增加散热、降低产热导致皮温升高而机体的核心体温降低。体温调节与睡眠-觉醒节律明显相关,褪黑素通过体温调节而影响睡眠。

        目前,很难用单一因素对褪黑素作用机制加以解释。褪黑素使总的睡眠时间延长,同时也增加白天的警觉性。这与一般催眠药的作用是不同的,褪黑素导引的是自然睡眠,睡眠后次日身体清爽。

        褪黑素受体激动剂主要包括雷美替安(Ra-melteon)、阿戈美拉汀(Agomelatine)、特斯美尔通(Through Mel Corrientes)等。雷美替安是美国第一个批准用于治疗失眠的褪黑素受体激动剂,是褪黑素1/2受体(MT1/MT2)受体激动剂。

        MT1的作用是抑制视交叉上核神经元发放作用,有效地关闭警觉信号,允许睡眠发生。相反,MT2受体的作用是通过介导褪黑素的时相转换影响昼夜节律。雷美替安对MT1/MT2受体的作用比褪黑素约强17倍。雷美替安的有效性已经得到随机、安慰剂对照研究的证实,主要影响睡眠潜伏期。有研究显示,雷美替安没有次日的残余效应、停药反应或反弹作用,药物滥用少见,因此它可能对于酒精或药物依赖患者是一个好的选择。

        雷美替安经肝脏代谢,应避免用于严重肝病患者。使用氟伏沙明(Fluvoxamine)的患者,禁忌应用雷美替安,因为抗抑郁药物氟伏沙明可以明显增加血中雷美替安的水平。

        治疗失眠的药:作用于食欲素受体的镇静催眠药

        食欲素(Orexin)也常被称为下丘泌素(hypocretin),是由下丘脑外侧神经元分泌的与食欲有关的神经肽,包括A和B两种类型。食欲素在上世纪末被发现,最初被认为可以促进摄食,之后人们发现它可调控睡眠-觉醒周期,尤其是与维持觉醒状态有密切关系,如食欲素神经元受损或者敲除食欲素基因的动物会产生发作性睡病。

        食欲素主要激活两种G蛋白偶联受体:食欲素1型受体(Orexin 1 receptor,OX1R)和食欲素2型受体(Orexin 2 receptor,OX2R)。两种受体都参与睡眠-觉醒的调控,激活这两种G蛋白偶联的细胞表面受体可以调节睡眠-觉醒周期,促进和维持觉醒。可能OX2R在其中扮演着更重要的角色,因有研究表明仅OX1R基因缺失的小鼠并无明显的睡眠-觉醒异常,但OX2R被阻断的小鼠会出现嗜睡症状。

        食欲素神经元数量很少,只有几千个。但其发出兴奋性投射至除小脑以外的整个中枢神经系统,尤其以高密度投射到下丘脑和脑干的单胺能神经元以及胆碱能神经元。如上几节所述单胺类和胆碱能神经元的活动都能引进觉醒,因此,食欲素神经元数量虽少,但其活动受到很大程度的放大。

        总体上看食欲素可以调节大脑皮层主要兴奋性递质谷氨酸的水平。当给予野生型小鼠OX1R拮抗剂后,大脑皮质谷氨酸的释放水平明显减弱,显示出食欲素神经元的关键性作用。另外食欲素神经元本身的活动对维持睡眠-觉醒周期很重要。

        特异性敲除食欲素神经元的GABAB受体,可以导致食欲素神经元活动节律的不稳定性,导致觉醒状态的不连续化。以食欲素受体拮抗剂为靶点研发新型治疗失眠的药物已成为制药公司研究的一个热点。

        2007年爱可泰隆(Actelion)公司研发出了Alm-orexant(ACT-078573),之后和葛兰素史克(Gl-axoSmithKline,GSK)公司一起进行该药的III期临床实验,但2011年1月发现该药有其它副作用而不得不终止研发。与之相比默克(Mer-ck)公司则比较幸运,研发的Suvorexant(MK4305,商品名为Belsomra)已在2014年8月获得美国FDA批准上市。

        服用Belsomra最常见不良反应是嗜睡,每晚服用不能超过1次,总剂量每天不应超过20 mg。理想的催眠药物应具备服用方便、快速诱导睡眠、对睡眠结构无影响、无次日残留作用、无依赖或戒断症状等特点。

        目前基本上没有一种药能达到这些目标。多数药品不是单一地对一种酶或受体起作用,而是有多种不同作用,这些作用的总和在某一剂量能有安眠作用,就会被列为安眠药。由于不同患者有不同的遗传背景,各种神经递质受体和酶的遗传多样性经常会使同一种药对某些人非常有效而对另一些人完全无效甚至有副作用。

        失眠疗养苑爱心提示:临床上考量安眠药应用需要进行因人而异的调整,目前镇静催眠药仍是治疗失眠的主要手段,选择合适的药物,制定个体化的治疗方案,合理用药、提前预防才是治疗失眠的重中之重。

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