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治疗失眠的药:睡眠药理

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治疗失眠的药:睡眠药理

        睡眠障碍严重影响着人们的生活、工作、学习和身心健康,甚则威胁生命,因此睡眠障碍不仅是一个医学问题,同时也是一个需要关注的社会问题。为此,医护人员掌握科学系统的睡眠医学知识就显得尤为重要,这也是我们举办《睡眠医学》在线系列讲座的初衷。

        睡眠药物中,我们都期望能有理想的镇静催眠药物,希望它能快速诱导睡眠,对睡眠结构无影响,无次日残留作用,不影响记忆功能,无呼吸抑制作用,且长期使用无依赖或戒断症状,但在目前的研究中,暂时还没有研发出如此理想的镇静催眠药。那在常规用药时,如何精准用药才能达到既帮助患者治疗失眠同时也能尽量降低药品不良反应的目的。这就需要临床一线医生对治疗睡眠障碍的各类药物有详细清晰的认识及了解。

        临床治疗失眠的镇静催眠药中,主要包括作用于γ-氨基丁酸A型受体(GABAA受体)的苯二氮艹类(Benzo-diazepines,BDZs)和非苯二氮艹类药物、具有催眠效果的抗抑郁药物、抗组胺药物、治疗生物节律紊乱引起的睡眠节律障碍的褪黑激素受体激动剂及新型Orexin受体拮抗剂等。在第三课中,曲教授已经分别就它们的结构、分类、作用机制、药理作用、临床应用、体内过程以及不良反应等做出详细说明。

        在使用镇静催眠药物时,临床医生需遵循以下基本原则:①最小有效剂量;②间断用药(每周2~4次);③短期(不超过3~4周);④逐渐停药,防止停药后复发;⑤避免与含酒精性饮料、或中枢抑制药合用;⑥儿童和老年人应减量。另外,曲教授亦向我们介绍了促觉醒药的分类、作用机制、临床应用以及不良反应,常用药物有咖啡因、莫达非尼、苯丙胺等。

        课后各位临床医生可参照《睡眠药理》这一章节,重温曲教授的授课,相信各位医生能更好地熟悉理解睡眠药理的方方面面。温故而知新。在《睡眠医学》系列课程第三课中,大家都积极响应,都带着疑问听课。我们也收到了很多睡眠药理相关的问题。现将曲教授现场答疑汇总整理,以飨读者。

        治疗失眠的药:答疑整理

        来自河南省洛阳市精神卫生中心裴介子医生提问:失眠患者有入睡困难、早醒,用抗抑郁药,早醒症状改善,还有入睡困难,用什么药合适?

        答:临床使用的抗抑郁药,包括5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及三环类的抗抑郁药,它们虽然可改善睡眠,但都有一定的副作用。如果患者没有明显的抑郁症状,我们不建议使用抗抑郁药治疗失眠。对有入睡困难和早醒症状的患者,可以选用中、长效的镇静催眠药。如果只是单纯入睡困难,可选用短效的奥沙西泮或唑吡坦。

        来自重庆市江北区中医院睡眠心身科黄文强医生的提问:SSRI类药物停药的原理是什么?在什么样的情况下人体自身会分泌正常浓度的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)?

        答:SSRI这类药物是选择性5-HT再摄取抑制剂,通过升高突触间隙的5-HT的浓度达到抗抑郁作用。服用SSRIs的患者,骤然停药可导致体内5-HT水平急降,出现停药反跳症状,尤其是效价较高及半衰期较短的SSRI药物。停药时,每周减量,机体需要6~8周甚至更长时间,才能恢复正常分泌5-HT的功能。

        来自内蒙古精神卫生中心张川江医师的提问:临床中常见苯二氮艹类药物依赖的患者,该如何处理?换用有镇静催眠作用的抗精病药物或抗抑郁药物是否合理?

        答:对苯二氮艹类依赖的患者处理依赖和戒断症状,一般采用长效、低效价药物的替代疗法,比如安定。安定的效价比较低,半衰期很长,用它来逐渐替代那些已经形成依赖的高效价药物,如氯硝西泮和劳拉西泮。这是一个逐渐进行的缓慢过程,如果快速停药,可能造成严重的戒断反应。

        对此类长期失眠用药的患者,我们应积极寻找其长期失眠的根本原因,治疗原发病,而不建议使用有镇静催眠作用的抗精病药物或抗抑郁药,比如服用奥氮平可以导致体重增加,引起继发性睡眠呼吸暂停。

        来自河南商丘第一人民医院内分泌科彭红侠医生的提问:长期失眠会严重影响糖尿病患者身心康复,对于糖尿病伴有睡眠障碍的患者,应该如何治疗?镇静催眠药长期服用会出现耐受,又该如何应对呢?中医治疗失眠有哪些有效方法,与西医相比优势在哪里?

        答:糖尿病患者伴有睡眠障碍,我们建议首先要积极治疗原发病,如果出现严重失眠,可间断服用催眠药。不建议长期使用镇静催眠药,会引起耐受和依赖。为避免患者出现药物耐受,应短期、间断给药。或者选择非苯二氮艹类药物,如唑吡坦、右佐匹克隆等。

        中医有一些药物对治疗失眠有一定的疗效,但一般起效较慢,需服用1~2个疗程,约2周时间。西药作用快,服用后,立即生效,但长期服用出现耐受和依赖。目前,没有统计数据显示中、西医治疗失眠哪一类更好,各有优势。

        来自甘谷县人民医院杨萍医生的提问:一位长期服用苯二氮艹类药物的慢性失眠患者,病史近10年,有无更好的用药治疗选择呢?

        答:长期使用苯二氮艹类药物会产生耐受和依赖,病史很长的话,可以建议结合一些其他治疗方法,如白天强光照射也可以改善失眠症状。另外,慢性失眠患者可能有一些精神症状或心理问题,可以进行心理疏导,对改善慢性失眠有一定疗效。

        来自包头精神卫生中心王敏医生的提问:氯硝西泮说明书中标明该药用于抗癫痫,但临床上大量用于失眠治疗,尤其是常年服用产生依赖的失眠患者,往往难以断药。患者住院后这样使用是否合理,是否违背了说明书的原有用途,怎样避免此类情况?如何处理既能体现用药的合理性又能解决患者的失眠问题。

        答:苯二氮艹类镇静催眠药大都有抗癫痫作用,抗癫痫所用的剂量,要比治疗失眠的剂量大。依据氯硝西泮说明书列出的所有药理作用而言使用氯硝西泮治疗失眠,并不违背我们的治疗原则,在临床用药中可以向患者做一些说明。

        来自山东省烟台市心理康复医院林绍玲医生的提问:临床在应用镇静催眠药时的技巧有哪些,如何预防药物依赖和耐受性的产生?能否真正研制一种既可以缩短入睡潜伏期同时增加深睡眠,而且不影响睡眠结构,还没有依赖性的纯绿色催眠药?

        答:对镇静催眠药的指导原则,我们的要求是:短期、间断使用,一般不超过两周,不要连续长期使用,避免发生药物的依赖和耐受。但临床上,我们有时候很难控制这一点,因为有些慢性失眠患者连续几年失眠。可以配合其他一些疗法来治疗,像强光照射、锻炼身体、心理咨询与治疗等,这些都有一定的帮助。

        另外,可以选择一些非苯二氮艹类药物,像唑吡坦、右佐匹克隆,这一类药物的成瘾性和耐受性比较低,临床实验发现,连续用一年以上,没有非常明显的耐受和依赖。

        我们一直在努力开发新型的镇静催眠药物,从一些天然的中药、食物中筛选。我们发现腺苷,即ATP的代谢产物,是强效促眠物质,腺苷A2A受体的激动剂是非常好的不影响睡眠结构的强效促眠物质,但它不能通过血脑屏障,如何开发成催眠药,是一个漫长的过程。

        还是来自山东省烟台市心理康复医院林绍玲医生的提问:对老年患者临床使用镇静催眠药需要掌握什么原则?

        答:老年人的药代动力学、药效学都发生了改变,随着年龄增长,机能衰退,机体对药物的代谢能力降低。此外,老年人对镇静催眠药敏感性增加。因此,对老年人使用镇静催眠药,第一,原则是降低给药剂量;第二,尽量选择半衰期短的药物,以免影响患者白天的反应能力,避免发生跌倒等意外事件;第三,对于长期用药的患者,可以选择褪黑素受体激动剂。老年人失眠往往与节律紊乱相关,老年人早睡早起,白天会小睡,使用褪黑素受体激动剂有效,而且长期用药不会产生依赖。

        来自吉林省人民医院庆疆医生的提问:怎样预防药物依赖?成瘾后如何戒断?

        答:为了预防镇静催眠药导致的药物依赖,我们应避免长期用药,特别是苯二氮艹类,如短效的三唑仑或效价高的氯硝西泮和劳拉西泮,长期使用容易形成依赖,不要连续长期使用。对成瘾后的戒断,一般采用长效、低效价的药物替代治疗,如安定。

        来自河南省驻马店市精神病医院赵艳华医生提问:如何看待小剂量抗精神病药物治疗失眠?虽然不主张应用,为什么还会有人应用?

        答:抗精神病药物治疗失眠,虽然有一定的疗效,但这类药物的副作用比较多,比如三环类抗抑郁药或抗精神病药奥氮平,都有很多的副作用,我们不建议使用。一些患者可能合并精神心理问题,临床治疗时可能会考虑使用此类药物。

        来自西安市阎良铁路医院王礼群医生的提问:失眠症选择药物治疗的时机、条件应该如何把握?

        答:在临床上,偶尔失眠不需要使用镇静催眠药。如果在2周之内反复失眠,严重影响白天的工作,建议间断使用镇静催眠药。有些人对使用镇静催眠药非常排斥,怕影响到智力、记忆力和反应能力,但是如果不用的话,长期失眠对机体的损伤比偶尔用一次镇静催眠药更大,所以对一些反复失眠的患者,建议间断、短期使用镇静催眠药,改善睡眠,提高整体健康水平。

        来自洛阳精神卫生中心李晓阳医生的提问:黛立新对轻中度抑郁焦虑,起效快,效果不错,但精神科医生很少使用,可能是考虑到停药症状会反复,请问黛力新的药理机制如何?氯氮平和氯硝西泮为什么不能合并使用?

        答:黛立新是两种成分的复合物,一种是五羟色胺再摄取抑制剂,是抗抑郁药的主要成分。另一种是多巴胺D2受体拮抗剂,是抗精神病药。抑郁症患者大多伴有失眠,药物改善抑郁症状的同时也改善了失眠。

        黛立新抗抑郁作用很强,但副作用比较多,特别是阻断D2受体的严重不良反应。另外,有些患者用了以后可能会增加自杀倾向。氯氮平和氯硝西泮都是中枢性抑制药,同时使用的话,有相加作用,加强中枢的抑制作用,特别对于一些心肺功能不好的患者,可能造成严重的抑制作用。

        来自嘉兴市康慈医院李国荣医生的提问:门诊失眠患者BDZs类药物的长期使用可能会带来哪些问题?长期使用的患者如何选择替代药物?

        答:长期使用苯二氮艹类药物的严重不良反应就是耐受、依赖以及停药后的戒断反应,所以不应长期使用。长期使用此类药物的患者选择替代药物的时候,建议选择一些非苯二氮艹类药物,副作用相对比较小。也可以尝试一些作用靶点不同的,像褪黑素受体激动剂,长期使用不会产生依赖。如果经济条件允许的话,也可以尝试orexin受体拮抗剂,它的效果非常强大,但费用非常高。        

        来自山东省威海市精神卫生中心张翠红医师的提问:慢性失眠患者临床治疗非常棘手,有些患者用苯二氮艹类,如氯硝西泮用4~6 mg,喹硫平0.2 mg或奥氮平5~10 mg,还有佐匹克隆7.5~15 mg仍无法入睡,有些患者缺乏睡眠感,不接受心理治疗。这样的患者怎样调整用药?

        答:慢性失眠患者长期用各种药物效果还不理想的话,建议去做临床PSG脑电监测,判断是不是矛盾性睡眠。有些患者自我感觉没睡着,实际上脑电记录显示睡眠量和正常人接近。在看到自己的脑电记录数据以后,有一部分患者相信自己实际是睡着了,睡眠状态改善。但有部分患者仍然不能接受这个事实,像这类患者需要进行一些心理治疗,或结合其他治疗,如光疗等。如果睡眠脑电记录是失眠状态的话,可根据具体情况用药。        

        来自乐山市人民医院余晖平医生的提问:乳腺癌患者服用抗肿瘤药物可能导致的顽固失眠,药物治疗该如何选择?

        答:乳腺癌患者如果出现严重的失眠,我们建议:如果是入睡困难,选用短效药,像奥沙西泮、唑吡坦等药物进行治疗。如果整晚都难以入睡,可以选用中效药物治疗。另外,乳腺癌患者可能因癌症产生焦虑或抑郁,要给予心理疏导。

        来自天津刘林林医生的提问:临床上有好多老年人十几年甚至二十几年每天服用安定类药物助眠,但就诊时还会有睡眠问题。因常年服药,产生耐受性和依赖性,对认知也会有影响。类老年患者该如何更好地用药,才能更好地改善睡眠,减少不良反应?

        答:老年人大多有睡眠节律紊乱,对老年长期慢性失眠患者,建议尝试使用褪黑素受体激动剂,长期使用不会产生耐受和依赖。另外,白天多照光、多活动、白天尽量不要睡觉,维持白天高觉醒,有利于夜间的睡眠。

        来自中国康复研究中心张伟医生的提问:目前有很多饮料里面含有GABA和褪黑素,您怎样看待这种饮料的功效,近期是否有GABA类的安眠药物问世?

        答:对于含有GABA和褪黑素的饮料,一般不建议使用。褪黑素的半衰期很短,所以对改善睡眠效果并不理想。GABA作用靶点在GABAA受体上,有较强的中枢抑制效应,长期使用会产生耐受和依赖。如果有睡眠障碍,建议到医院做检查,再决定是否用药及使用哪一类镇静催眠药。近期没有文献报道新型GABA类的安眠药物问世。

        来自浙江省东阳市第七人民医院杜鹃医生的提问:很多患者主诉梦多、眠浅,许多文献提到米氮平片和曲唑酮可加深睡眠,但小剂量联合苯二氮艹类药物使用效果仍不理想,是否有更好的处理办法?该类患者临床已排除OSA。

        答:米氮平和曲唑酮是抗抑郁药,如果患者没有明显的抑郁症状,建议不要使用。患者服用了米氮平和曲唑酮,联合小剂量苯二氮艹类药物以后仍然没有明显改善睡眠,可能这些长期失眠的患者存在一定心理问题,可以做一些心理疏导,并排除其他疾病。另外可以配合其他一些治疗方法,像白天的强光照射,也可选用非苯二氮艹类药物,如右佐匹克隆效果比较强,副作用低。

        来自伍仲珮纪念医院么宪伟医生的提问:睡眠异动如何优化选药方案?

        答:首先要判断它到底是哪一种类型的睡眠异动。如果是REM睡眠行为异常,建议使用多巴胺受体激动剂。临床上这类患者5~6年以后大多发展为帕金森病,可能与多巴胺系统功能障碍有关。另外,也可使用氯硝西泮。如果是儿童的话可能是惊醒,一般不用药物治疗,但如果很严重,可用地西泮。

        来自广西脑科医院李医生的提问:临床有些患者入睡困难解决了,但是睡眠维持时间较短,临床上有时把苯二氮艹类药物和第三代镇静催眠药佐匹克隆等联合使用,效果很好。这种合并用药是否合理,如果合理,依据有哪些?

        答:不主张苯二氮艹类和佐匹克隆联合使用,建议单一用药。因为佐匹克隆本身就有很强镇静催眠作用,不必要再结合苯二氮艹类,而且苯二氮艹类副作用很多。右佐匹克隆比佐匹克隆效果更好,用药剂量低,半衰期长达6个小时,能维持整晚的睡眠。

        来自群友的提问:氯硝西泮是否有引起类似心衰表现的情况发生?

        答:常规剂量下,没有氯硝西泮引起类似心衰表现的报道。氯硝西泮对正常人的心脏没有多大的影响,但氯硝西泮是强效的中枢抑制性药物,对于心脏传导阻滞的患者,不建议使用。

        来自群友的提问:上面所讲的药物很多是可以减少睡眠延迟的,其中哪一类药物可用于经常早醒的患者?

        答:对早醒患者,建议使用一些中、长效的药物。在苯二氮艹类中,可以选择艾司唑仑等。非苯二氮艹类可以选择佐匹克隆或者右佐匹克隆,作用时间大约6个小时,能够维持到早晨,早醒的患者使用这类有效。

        来自群友的提问:对于筛选睡眠类药物药理实验研究方面,有哪些简单方便有效的研究方法?

        答:睡眠的基础研究中,我们在筛选这些镇静催眠药的时候,常用的简单的方法是检测动物的运动量。如果动物用药后,运动量降低,证明药物可能具有镇静催眠作用。

        另外,可检测亚适剂量戊巴比妥的翻正反射丢失时间。但真正能判断药物是否有镇静催眠作用,黄金指标是脑电波监测。因为动物实验中,动物不运动,也可能是安静不动,并不一定是睡眠,必须通过动物的脑电来判断是不是真正睡眠。

        来自群友的提问:如何对儿童、孕妇特殊失眠障碍患者用药?

        答:对于儿童失眠,一般不建议使用药物,通常做一些睡眠卫生指导,可能会改善,除非是严重的失眠,可能会用些药物。对于孕妇,也是同样不建议使用催眠药,因为很多镇静催眠药物脂溶性很高,易通过血脑屏障和胎盘屏障,导致胎儿呼吸抑制。

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